Kolorektální rakovina: co nám veřejná data umí a neumí říct

Toto není léčba ani lékařská rada. Během jedné noci jsme spustili 10 kol analýz (16 dokončených analýz) na veřejné genomice rakoviny: více než 3 700 nádorů a více než 1 100 buněčných linií rakoviny (TCGA a další kohorty, plus skríningy buněčných linií DepMap). Cílem bylo zjistit, kde by léčebná myšlenka mohla mít dveře, a jasně říct, které dveře zůstaly zavřené.

Výsledek: devět hypotéz seřazených podle síly důkazů, několik upřímných negativ a jedna oprava. Žádná není otestována v laboratoři. Žádná není lék.

• Většina kolorektálních rakovin je mikrosatelitně stabilní (MSS), zhruba 80 až 85 %, a ty reagují na současnou imunoterapii špatně. Colorectal Cancer Alliance; Postgraduate Medical Journal, 2023.
• Ve zkoušení fáze 2 se 56 pacienty (UNICORN, Nature Medicine, 2. listopadu 2026) dala krátká kúra před operací s botensilimabem plus balstilimabem významnou patologickou odpověď u 36 % rakovin tlustého střeva typu MSS (pMMR) a 0 % se samotným botensilimabem. Toto je malá raná studie se 14 pacienty ve skupině. Nature Medicine.
• LY6G6D je povrchový protein, který je v MSS kolorektální rakovině častější a na který se zaměřují protilátky zapojující T-buňky. Studie fáze 1 jednoho takového léku (linclatamig) hlásila omezenou protinádorovou aktivitu: 1 potvrzená a 2 nepotvrzené parciální odpovědi (abstrakt AACR 2025). Druhá studie fáze 1 léku CBI-1214, také zapojovače anti-LY6G6D/CD3, nabírá pacienty s MSS kolorektální rakovinou (NCT07321106). Toto jsou rané studie, ne osvědčené léčby.
• SHOC2 byl spojen s rezistencí na inhibitory MEK při rakovinách s mutací RAS (Nature Communications, 2019) a článek v Nature z roku 2025 popisuje cílení interakce SHOC2-RAS (Nature, 2025).
• Studie z roku 2025 s 981 genómy kolorektální rakoviny z 11 zemí zjistila, že mutační signatury spojené s bakteriálním toxinem kolibaktinem byly 2,5- a 4násobně častější u rakovin diagnostikovaných před 50. rokem. Autoři naznačují, že expozice v dětství může přispívat k ranému nástupu onemocnění. Je to možný spouštěč, ne vyjasněná příčina. Nature, 2025.

Zdroj: publikovaný abstrakt, Nature Medicine, 2026 (odkaz doi výše). Malé skupiny: 95% intervaly spolehlivosti jsou široké (například 12,8 až 64,9 % pro 36 %). Tento graf pochází z literatury, ne z naší analýzy.

Toto jsou výsledky naší vlastní analýzy veřejných nádorových dat. V 1 038 nádorech (374 na pravé, 664 na levé straně) se mutační vzorec výrazně liší. KRAS je mutován v 59 % pravostranných a 33 % levostranných nádorů. TP53 naopak: 58 % vpravo, 81 % vlevo. BRAF (18 % proti 7 %), RNF43 (16 % proti 3 %) a PIK3CA (30 % proti 16 %) jsou také častější vpravo. Všechny prošly korekcí na mnoho testů (q pod 0,001).

Zdroj: naše analytická tabulka frekvencí mutací vpravo versus vlevo, Fisherův přesný test s Benjamini-Hochbergovou korekcí. Pozorovací data: ukazují rozdíl, ne příčinu. Část pravostranného rozdílu může odrážet MSI-high nádory, které sedí převážně vpravo.

Mezi 506 MSS nádory nesou ty s mutací KRAS mutaci PIK3CA v 36 % případů proti 15 % u KRAS-normálních (poměr šancí 3,2, q pod 0,001). Mutace NRAS a BRAF jsou při mutovaném KRAS vzácné, jak lze očekávat, protože dělají stejnou práci. Myšlenka, která z toho vyplývá, je hypotéza: nádor s KRAS může potřebovat kombinovanou blokádu obou drah.

Zdroj: naše analytická tabulka somutací v MSS nádorech (196 KRAS-mutovaných, 310 KRAS-normálních). Data ze sekvenování nádorů. Netestováno v buňkách ani u pacientů.

Ve skríningech buněčných linií DepMap jsou buňky s mutací KRAS závislejší na SHOC2 (korelace 0,68) a RAF1 (0,67) než ostatní buňky, a trochu více na YAP1 (0,40). Všechny tři prošly korekcí na mnoho testů. Odpovídá to literatuře o SHOC2 a rezistenci na MEK a patří mezi naše nejsilnější hypotézy. Je to výsledek z buněčných linií. Některé účinky nejsou specifické pro střevo: pro SHOC2 se střevní linie nelišily od zbytku (p=0,59).

Studené versus horké nádory

MSI-high nádory nesou mnohem více imunitních signálů (například PD-L1, LAG3, PRF1, CXCL9) než MSS: 78 MSI-high proti 504 MSS nádorům, všechny s q pod 1e-10. Imunitní propast je skutečná a velká.

Dráha WNT

Signály WNT a stemnosti jsou v MSS nádorech vyšší. Buňky s vysokým skóre WNT závisí na vlastní dráze (beta-katenin, korelace -0,52), kontrola správnosti, že skóre funguje. Žádný nový synteticky letální partner neprošel korekcí.

Povrchové cíle

LY6G6D, CEACAM5, CDH17 a GPA33 jsou exprimovány na MSS nádorech a jsou kandidáty na protilátkové léky. LY6G6D už je v testování fáze 1.

• Náš nález: 9 nádorů neslo ovládací (driver) mutaci POLE (asi 1,6 % skupiny MSS) a 8 z 9 sedí uvnitř skupiny označené jako MSS. Všech 9 bylo extrémně mutovaných (medián 166 mutací na Mb). Toto je vypočítaná podskupina veřejných dat, ne naměřený podíl pacientů, kteří by odpověděli.
• Literatura: v retrospektivní studii 27 pacientů s metastatickou kolorektální rakovinou a mutací POLE nebo POLD1 s poruchou korektury byla míra odpovědi na imunoterapii 89 % proti 54 % u MSI-high rakovin. Je to malá retrospektivní kohorta, ne prospektivní zkoušení. Annals of Oncology, 2024.
• Literatura: japonský národní registr 127 pacientů s vysokým mutačním zatížením (10 a více mutací na Mb), kteří dostali pembrolizumab, našel u MSS rakovin mnohem horší výsledky než u MSI-high: medián času do selhání léčby 2,0 proti 10,6 měsíce, medián přežití 4,5 proti 33,6 měsíce. Autoři usuzují, že hranice 10 mutací na Mb spolehlivě nepředpovídá přínos u MSS rakovin. ESMO Open, 2025.
• Regulační kontext: v červnu 2020 udělila americká FDA pembrolizumabu zrychlené schválení, ne plné schválení, pro neresektabilní nebo metastatické solidní nádory s 10 a více mutacemi na Mb, které progredovaly po předchozí léčbě a nemají uspokojivou alternativu, s použitím testu schváleného FDA. Základem byla míra odpovědi 29 % napříč typy nádorů. Je to rozhodnutí USA a ne automatická cesta k imunoterapii pro MSS kolorektální rakovinu. FDA.

• Rakovina s raným nástupem oproti pozdějšímu: po korekci na mnoho testů žádný gen neoddělil tyto dvě skupiny. Malé surové rozdíly existují (TP53 77 % proti 69 %, BRAF 6,5 % proti 11,6 %).
• Přežití: po korekci žádná jednotlivá mutace v datech TCGA nepředpověděla přežití. Ve stádiu IV (86 pacientů) vypadaly nádory s mutací APC o něco lépe (14,9 proti 13,1 měsíce), ale ne po korekci.
• Nejžhavější desetina MSS nádorů (podle imunitní aktivity) není vysvětlena vysokým mutačním zatížením ani POLE (p=1,0). Co je zahřívá, je otevřená otázka.
• Hledání nové synteticky letální slabiny v nádorech s vysokým WNT nenašlo nic, co by prošlo korekcí. Datovou sadu o přežití s metastázemi se nepodařilo získat, takže tato otázka zůstává otevřená.

• Pozorovací veřejná data a buněčné linie. Žádní pacienti a žádný laboratorní test.
• Hypotézy jsou seřazeny podle síly důkazů. Žádná není doporučení léčby.
• Tabulky pravého proti levému a KRAS jsou popisné. Neukazují příčinu.