Migréna: dva pokusy s veřejnou genetikou

Toto není lékařská rada ani léčba. Dvakrát jsme se pokusili najít něco nového o migréně s veřejnými daty. První pokus neprošel vlastní kontrolou kvality. Druhý našel jeden solidní detail o známém genu.

Ani jeden pokus není průlom. Stránka ukazuje oba, protože neúspěch říká čtenářům, co tyto metody nedokážou.

Zkombinovali jsme 2 990 genů spojených s migrénou (Open Targets) s 18 854 léky (DGIdb) a novost jsme kontrolovali v registru ClinicalTrials.gov. Pravidla byla zapsána a uzamčena před stažením jakýchkoli dat, se zabudovanou kontrolou: žebříček musel ve své top 30 vrátit alespoň 2 ze 3 známých tříd léků proti migréně.

Vrátil jednu. Topiramát se umístil první. Léky CGRP a triptany, moderní jádro léčby migrény, se umístily daleko dole. Podle pravidla nehlásíme žádné kandidátské léky.

Zdroj: naše zpráva z pokusu 1. Kontrola vyžadovala alespoň 2 ze 3 tříd léků v top 30 a našla 1 ze 3.

• Skóre asociací je nafouknuté textovým dolováním, takže široké léky na GABA-A (benzodiazepiny, barbituráty, anestetika) zaplnily vrchol tabulky.
• Souhrnné skóre odměňuje nespecifické léky: lék se 40 slabými cíli nasbíral více bodů než triptan se 3 přesnými.
• Čistě genetický signál je slabý: z 509 genů s genetickými důkazy neprošlo 0 z 1 595 léků korekcí na mnoho testů (FDR pod 0,05).

Obecné ponaučení platí i za hranicemi migrény: naivní skríning genů na léky na veřejných skóre asociací nedokáže reprodukovat ani známou farmakologii, takže mu nelze věřit při hledání nové farmakologie.

Místo léků byly geny skórovány podle genetických důkazů, zda se dají cílit, a zda existuje lék. Mapa zachytila skutečnou biologii migrény: KCNK5 (TRESK), CACNA1A, ATP1A2, NOTCH3, TRPM8 a CALCA. Z 509 genů s genetickými důkazy má schválený lék jen 32 a 11 už bylo v migréně zkoušených. Uvedla 21 cílů, jejichž schválené léky se v registračním vyhledávání migrénových studií neobjevily. To vyhledávání bylo automatizované a není to úplná rešerše literatury, takže seznam je soubor hypotéz, ne potvrzené mezery.

Jeden příklad z tohoto seznamu je tanezumab (protilátka anti-NGF). Zda byl anti-NGF u migrény zkoumán, jsme neprověřili vyčerpávajícím způsobem proti primární literatuře, takže toto je odkaz pro výzkumníky a ne nárok na novost. Lék byl vyvinut na bolest při osteoartróze a poradní panely FDA hlasovaly v roce 2021 proti jeho plánu zmírnění rizik s poukazem na rychle progredující osteoartrózu. Jeho vývojáři ten program zastavili (Healio, Rheumatology Republic). Kontrola novosti zachytila i jeden z našich vlastních zásahů: metformin už měl ukončenou studii prevence migrény (NCT02593097, Mayo Clinic), takže není nový. Registr uvádí studii jako ukončenou. Její výsledek jsme nekontrolovali.

Testovali jsme, zda signály rizika migrény a signály aktivity genů v tělesných tkáních pocházejí ze stejného variantu. Toto je kolokalizace a použili jsme vlastní implementaci. Spustili jsme 5 834 testů (20 regionů v 8 tkáních) s daty migrény z FinnGen (26 894 případů) a tkáňovými daty GTEx. Plán byl uzamčen před analýzou se třemi validačními kontrolami.

PHACTR1

Nejsilnější nález. Ve třech tepnách variant chránící před migrénou v naší analýze snižuje aktivitu PHACTR1. Držel se ve třech nezávislých datových sadách FinnGen, vždy stejným směrem.

TSFM

Slabší stopa v aortě, zopakovaná v jedné datové sadě, ale ne v podtypech.

H2BC6-AS1

Nejslabší stopa, zopakovaná jen u migrény s aurou.

Co bylo již známo (ověřeno v plném textu tohoto článku z roku 2017): region PHACTR1 je spojen s migrénou i s onemocněním koronárních tepen. Alela G variantu rs9349379 zvyšuje riziko koronárního onemocnění a snižuje riziko migrény, takže obě nemoci jdou opačnými směry. Ten článek tvrdí, že účinek může působit přes sousední gen EDN1, takže PHACTR1 nemusí být příčinný gen. Náš přínos je naměřená kolokalizace v tepnách a její směr pro expresi PHACTR1. EDN1 jsme zde netestovali.

Negativa: CACNA1A, známý gen vzácné formy migrény, neukázal kolokalizaci v 5 tkáních. Geny dráhy CGRP nebyly mezi testovanými regiony, takže pozitivní kontrolu pro tuto metodu nebylo možné spustit. 12 ze 17 surových zásahů neprošlo kalibračním testem a bylo vynecháno. Jedna ze tří validačních kontrol selhala tak, jak byla napsána, a byla nahrazena zdokumentovanou kalibrací. Žádný kandidátský lék se nenašel.

Pokus 2 je předběžná písemná zpráva: jeho úplné tabulky výsledků zde nejsou zveřejněny a nebyl nezávisle replikován, proto k němu neukazujeme graf.

• Jen FinnGen (úplná data se 102 tisíci případy nejsou veřejná) a 8 tkání, bez trigeminálního ganglia.
• Výpočetní hypotézy. Skutečný výsledek potřebuje experiment nebo kliniku.