Darmkrebs: was uns öffentliche Daten sagen können und was nicht

Dies ist weder eine Behandlung noch eine medizinische Beratung. In einer Nacht führten wir 10 Analyserunden mit insgesamt 16 abgeschlossenen Analysen anhand öffentlicher Krebsgenomdaten durch: mehr als 3.700 Tumoren und mehr als 1.100 Krebszelllinien aus TCGA und weiteren Kohorten sowie den DepMap-Zelllinien-Screens. Wir wollten untersuchen, wo sich Ansatzpunkte für eine Behandlungsidee ergeben könnten, und ebenso klar benennen, wo sich keine zeigten.

Ergebnis: neun Hypothesen, nach Stärke der Evidenz geordnet, mehrere offen berichtete negative Ergebnisse und eine Korrektur. Keine der Hypothesen wurde im Labor getestet. Keine ist eine Heilung.

• Die meisten Darmkrebse sind mikrosatellitenstabil (MSS), etwa 80 bis 85 %, und diese sprechen schlecht auf die derzeitige Immuntherapie an. Colorectal Cancer Alliance; Postgraduate Medical Journal, 2023.
• In einer Phase-2-Studie mit 56 Patienten (UNICORN, Nature Medicine, 2. November 2026) ergab eine kurze Behandlung vor der Operation mit Botensilimab plus Balstilimab bei 36 % der MSS-Typ(pMMR)-Darmkrebse ein ausgeprägtes pathologisches Ansprechen und 0 % mit Botensilimab allein. Dies ist eine kleine frühe Studie mit 14 Patienten pro Gruppe. Nature Medicine.
• LY6G6D ist ein Oberflächenprotein, das bei MSS-Darmkrebs häufiger vorkommt und von T-Zell-Engager-Antikörpern anvisiert wird. Eine Phase-1-Studie eines solchen Medikaments (Linclatamig) berichtete begrenzte Antitumoraktivität: 1 bestätigtes und 2 unbestätigte partielle Ansprechen (AACR-2025-Abstract). Eine zweite Phase-1-Studie zu CBI-1214, ebenfalls ein Anti-LY6G6D/CD3-Engager, rekrutiert bei MSS-Darmkrebs (NCT07321106). Dies sind frühe Studien, keine bewährten Behandlungen.
• SHOC2 wurde mit Resistenz gegen MEK-Inhibitoren bei RAS-mutierten Krebserkrankungen verknüpft (Nature Communications, 2019), und ein Nature-Artikel von 2025 beschreibt die Anvisierung der SHOC2-RAS-Interaktion (Nature, 2025).
• Eine Studie von 2025 mit 981 Darmkrebsgenomen aus 11 Ländern fand, dass Mutationssignaturen, die mit dem Bakterientoxin Colibactin verknüpft sind, bei vor dem 50. Lebensjahr diagnostizierten Krebsfällen 2,5- und 4-mal häufiger waren. Die Autoren vermuten, dass eine Exposition im Kindesalter zum frühen Krankheitsbeginn beitragen könnte. Es ist ein möglicher Treiber, keine gesicherte Ursache. Nature, 2025.

Quelle: veröffentlichter Abstract, Nature Medicine, 2026 (DOI-Link oben). Kleine Gruppen: die 95-%-Konfidenzintervalle sind weit (zum Beispiel 12,8 bis 64,9 % für 36 %). Dieses Diagramm stammt aus der Literatur, nicht aus unserer Analyse.

Dies sind Ergebnisse unserer eigenen Analyse öffentlicher Tumordaten. Bei 1.038 Tumoren (374 rechtsseitig, 664 linksseitig) unterscheidet sich das Mutationsmuster deutlich. KRAS ist in 59 % der rechtsseitigen und 33 % der linksseitigen Tumoren mutiert. TP53 umgekehrt: 58 % rechts, 81 % links. BRAF (18 % gegenüber 7 %), RNF43 (16 % gegenüber 3 %) und PIK3CA (30 % gegenüber 16 %) sind ebenfalls rechts häufiger. Alle bestanden die Korrektur für multiple Tests (q unter 0,001).

Quelle: unsere Analysetabelle der Mutationshäufigkeiten rechts gegen links, exakter Fisher-Test mit Benjamini-Hochberg-Korrektur. Beobachtungsdaten: sie zeigen einen Unterschied, keine Ursache. Ein Teil des rechtsseitigen Unterschieds könnte MSI-high-Tumore widerspiegeln, die überwiegend rechts sitzen.

Unter 506 MSS-Tumoren tragen die KRAS-mutierten in 36 % der Fälle eine PIK3CA-Mutation, gegenüber 15 % bei KRAS-normalen (Odds Ratio 3,2, q unter 0,001). NRAS- und BRAF-Mutationen sind bei mutiertem KRAS selten, wie erwartet, da sie dieselbe Aufgabe erfüllen. Die daraus folgende Idee ist eine Hypothese: ein KRAS-Tumor könnte eine kombinierte Blockade beider Wege benötigen.

Quelle: unsere Analysetabelle der Komutationen in MSS-Tumoren (196 KRAS-mutiert, 310 KRAS-normal). Tumor-Sequenzierungsdaten. Nicht in Zellen oder Patienten getestet.

In den DepMap-Zelllinien-Screens sind Zellen mit KRAS-Mutation stärker von SHOC2 (Korrelation 0,68) und RAF1 (0,67) abhängig als andere Zellen, und etwas stärker von YAP1 (0,40). Alle drei bestanden die Korrektur für multiple Tests. Das passt zur Literatur über SHOC2 und MEK-Resistenz und zählt zu unseren stärksten Hypothesen. Es ist ein Zelllinien-Ergebnis. Einige Effekte sind nicht darmspezifisch: für SHOC2 unterschieden sich die Darmlinien nicht vom Rest (p=0,59).

Kalte versus heiße Tumoren

MSI-high-Tumoren tragen weit mehr Immunsignale (zum Beispiel PD-L1, LAG3, PRF1, CXCL9) als MSS-Tumoren: 78 MSI-high gegenüber 504 MSS-Tumoren, alle mit q unter 1e-10. Die Immunlücke ist real und groß.

WNT-Signalweg

WNT- und Signale für Stammzelleigenschaften sind in MSS-Tumoren höher. Zellen mit hohem WNT-Score hängen von ihrem eigenen Signalweg ab (Beta-Catenin, Korrelation -0,52), eine Plausibilitätsprüfung, dass der Score funktioniert. Kein neuer synthetisch-letaler Partner bestand die Korrektur.

Oberflächenziele

LY6G6D, CEACAM5, CDH17 und GPA33 werden auf MSS-Tumoren exprimiert und sind Kandidaten für Antikörper-basierte Medikamente. LY6G6D befindet sich bereits in Phase-1-Tests.

• Unser Befund: 9 Tumoren trugen eine Treiber-POLE-Mutation (etwa 1,6 % der MSS-Gruppe), und 8 der 9 sitzen innerhalb der als MSS bezeichneten Gruppe. Alle 9 waren extrem mutiert (Median 166 Mutationen pro Mb). Dies ist eine berechnete Untergruppe öffentlicher Daten, kein gemessener Anteil von Patienten, die ansprechen würden.
• Literatur: in einer retrospektiven Studie von 27 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und einer proofreading-defizienten POLE- oder POLD1-Mutation lag die Ansprechrate auf Immuntherapie bei 89 % gegenüber 54 % bei MSI-high-Krebs. Es ist eine kleine retrospektive Kohorte, keine prospektive Studie. Annals of Oncology, 2024.
• Literatur: ein japanisches nationales Register von 127 Patienten mit hoher Mutationslast (10 oder mehr Mutationen pro Mb), die Pembrolizumab erhielten, fand bei MSS-Krebs deutlich schlechtere Ergebnisse als bei MSI-high: mediane Zeit bis zum Therapieversagen 2,0 gegenüber 10,6 Monaten, medianes Überleben 4,5 gegenüber 33,6 Monaten. Die Autoren folgern, dass die Grenze von 10 Mutationen pro Mb den Nutzen bei MSS-Krebs nicht zuverlässig vorhersagt. ESMO Open, 2025.
• Regulatorischer Kontext: im Juni 2020 erteilte die US-FDA Pembrolizumab eine beschleunigte Zulassung, keine volle Zulassung, für nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumoren mit 10 oder mehr Mutationen pro Mb, die nach vorheriger Behandlung progredient waren und keine zufriedenstellende Alternative haben, unter Verwendung eines FDA-zugelassenen Tests. Grundlage war eine Ansprechrate von 29 % über Tumortypen hinweg. Es ist eine US-Entscheidung und kein automatischer Weg zur Immuntherapie bei MSS-Darmkrebs. FDA.

• Früh- gegen später einsetzender Darmkrebs: nach Korrektur für multiple Tests trennte kein Gen die beiden Gruppen. Kleine Rohunterschiede existieren (TP53 77 % gegenüber 69 %, BRAF 6,5 % gegenüber 11,6 %).
• Überleben: nach der Korrektur sagte keine einzelne Mutation in den TCGA-Daten das Überleben voraus. Im Stadium IV (86 Patienten) sahen APC-mutierte Tumoren etwas besser aus (14,9 gegenüber 13,1 Monaten), aber nicht nach der Korrektur.
• Das immunologisch aktivste Zehntel der MSS-Tumoren lässt sich weder durch eine hohe Mutationslast noch durch POLE erklären (p=1,0). Was ihre erhöhte Immunaktivität erklärt, bleibt offen.
• Die Suche nach einer neuen synthetisch-letalen Schwachstelle in WNT-hohen Tumoren fand nichts, was die Korrektur bestanden hätte. Ein Datensatz zum Überleben bei Metastasen war nicht erreichbar, diese Frage bleibt also offen.

• Öffentliche Beobachtungsdaten und Zelllinien. Keine Patienten und kein Labortest.
• Die Hypothesen sind nach Stärke der Evidenz geordnet. Keine ist eine Behandlungsempfehlung.
• Die Rechts-gegen-Links- und KRAS-Tabellen sind deskriptiv. Sie zeigen keine Ursache.