Migräne: zwei Versuche mit öffentlichen genetischen Daten

Dies ist keine medizinische Beratung und keine Behandlung. Wir haben zweimal versucht, mit öffentlichen Daten etwas Neues über Migräne zu finden. Der erste Versuch scheiterte an seiner eigenen Qualitätskontrolle. Der zweite fand ein solides Detail zu einem bekannten Gen.

Keiner der Versuche ist ein Durchbruch. Die Seite zeigt beide, weil das Scheitern den Lesern sagt, was diese Methoden nicht können.

Wir kombinierten 2.990 mit Migräne verknüpfte Gene (Open Targets) mit 18.854 Medikamenten (DGIdb) und prüften das ClinicalTrials.gov-Register auf Neuheit. Die Regeln wurden vor jedem Datendownload niedergeschrieben und gesperrt, mit eingebauter Kontrolle: das Ranking musste mindestens 2 von 3 bekannten Migräne-Wirkstoffklassen in seiner Top 30 zurückbringen.

Er brachte eine zurück. Topiramat rangierte zuerst. Die CGRP-Medikamente und die Triptane, der moderne Kern der Migränebehandlung, rangierten weit unten. Nach der Regel berichten wir keine Wirkstoffkandidaten.

Quelle: unser Bericht zu Versuch 1. Die Kontrolle verlangte mindestens 2 von 3 Wirkstoffklassen in den Top 30 und fand 1 von 3.

• Die Assoziationswerte sind durch Text-Mining aufgebläht, daher füllten breit wirkende GABA-A-Medikamente (Benzodiazepine, Barbiturate, Anästhetika) die Tabellenspitze.
• Der Gesamtscore belohnt unspezifische Medikamente: ein Medikament mit 40 schwachen Zielen sammelte mehr Punkte als ein Triptan mit 3 präzisen.
• Das rein genetische Signal ist dünn: bei 509 Genen mit genetischer Evidenz bestanden 0 von 1.595 Medikamenten die Korrektur für multiple Tests (FDR unter 0,05).

Die allgemeine Lehre reicht über Migräne hinaus: Ein einfaches Gen-zu-Medikament-Screening anhand öffentlicher Assoziationswerte kann nicht einmal bekannte pharmakologische Zusammenhänge wiedergeben. Daher sollte man sich nicht darauf verlassen, damit neue Zusammenhänge zu finden.

Statt Medikamenten wurden Gene nach genetischer Evidenz, Angreifbarkeit und Vorhandensein eines Medikaments bewertet. Die Karte erfasste echte Migränebiologie: KCNK5 (TRESK), CACNA1A, ATP1A2, NOTCH3, TRPM8 und CALCA. Von 509 Genen mit genetischer Evidenz haben nur 32 ein zugelassenes Medikament und 11 wurden bereits bei Migräne erprobt. Sie listete 21 Ziele, deren zugelassene Medikamente in einer Registersuche nach Migränestudien nicht auftauchten. Diese Suche war automatisiert und ist keine vollständige Literaturrecherche, die Liste ist also ein Satz von Hypothesen, keine bestätigten Lücken.

Ein Beispiel aus dieser Liste ist Tanezumab (ein Anti-NGF-Antikörper). Ob Anti-NGF bei Migräne untersucht wurde, haben wir nicht erschöpfend gegen die Primärliteratur geprüft, dies ist also ein Hinweis für Forschende und kein Neuheitsanspruch. Das Medikament wurde für Osteoarthritis-Schmerz entwickelt, und FDA-Beratungsgremien stimmten 2021 gegen seinen Risikominderungsplan unter Verweis auf rasch fortschreitende Osteoarthritis. Seine Entwickler stoppten das Programm (Healio, Rheumatology Republic). Die Neuheitsprüfung erwischte auch einen unserer eigenen Treffer: Metformin hatte bereits eine abgeschlossene Migränepräventionsstudie (NCT02593097, Mayo Clinic), es ist also nicht neu. Das Register führt die Studie als abgeschlossen. Ihr Ergebnis wurde nicht geprüft.

Wir testeten, ob Migräne-Risikosignale und Genaktivitätssignale in Körpergeweben von derselben Variante stammen. Das ist Kolokalisation, und wir nutzten unsere eigene Implementierung. Wir führten 5.834 Tests durch (20 Regionen in 8 Geweben), mit Migränedaten aus FinnGen (26.894 Fälle) und GTEx-Gewebedaten. Der Plan war vor der Analyse mit drei Validierungskontrollen gesperrt.

PHACTR1

Der stärkste Befund. In drei Arterien senkt die migräneschützende Variante in unserer Analyse die PHACTR1-Aktivität. Er hielt in drei unabhängigen FinnGen-Datensätzen, immer in dieselbe Richtung.

TSFM

Eine schwächere Spur in der Aorta, in einem Datensatz wiederholt, aber nicht in Subtypen.

H2BC6-AS1

Die schwächste Spur, nur bei Migräne mit Aura wiederholt.

Was bereits bekannt war (geprüft im Volltext dieses Artikels von 2017): die PHACTR1-Region ist mit Migräne und mit koronarer Herzkrankheit verknüpft. Das Allel G der Variante rs9349379 erhöht das Risiko für die Koronarerkrankung und senkt das Migränerisiko, die beiden Krankheiten laufen also in entgegengesetzte Richtungen. Jener Artikel argumentiert, dass der Effekt über das benachbarte Gen EDN1 wirken könnte, PHACTR1 muss also nicht das kausale Gen sein. Unser Beitrag ist die gemessene Kolokalisation in Arterien und ihre Richtung für die PHACTR1-Expression. EDN1 wurde hier nicht getestet.

Negative: CACNA1A, ein bekanntes Gen für eine seltene Migräneform, zeigte in 5 Geweben keine Kolokalisation. Die Gene des CGRP-Signalwegs gehörten nicht zu den getesteten Regionen, daher konnte die positive Kontrolle für diese Methode nicht laufen. 12 von 17 rohen Treffern fielen durch den Kalibrierungstest und wurden verworfen. Eine der drei Validierungskontrollen scheiterte in der vorab beschriebenen Form und wurde durch eine dokumentierte Kalibrierung ersetzt. Kein Wirkstoffkandidat wurde gefunden.

Versuch 2 ist ein vorläufiger schriftlicher Bericht: seine vollständigen Ergebnistabellen sind hier nicht veröffentlicht und er wurde nicht unabhängig repliziert, daher wird dafür kein Diagramm gezeigt.

• Nur FinnGen (die vollständigen Daten mit 102.000 Fällen sind nicht öffentlich) und 8 Gewebe, ohne Trigeminusganglion.
• Rechnerische Hypothesen. Ein echtes Ergebnis braucht ein Experiment oder eine klinische Untersuchung.