Cáncer colorrectal: qué pueden y qué no pueden decirnos los datos públicos

Esto no es un tratamiento ni consejo médico. En una noche realizamos 10 rondas de análisis, con 16 análisis completados, sobre datos públicos de genómica del cáncer: más de 3.700 tumores y más de 1.100 líneas celulares cancerosas (TCGA y otras cohortes, además de los cribados de DepMap). El objetivo era explorar posibles vías para una idea de tratamiento y señalar con claridad cuáles seguían cerradas.

Resultado: nueve hipótesis ordenadas según la solidez de la evidencia, varios resultados negativos presentados con transparencia y una corrección. Ninguna hipótesis se ha probado en laboratorio. Ninguna es una cura.

• La mayoría de los cánceres colorrectales son estables en microsatélites (MSS), aproximadamente el 80-85 %, y estos responden mal a la inmunoterapia actual. Colorectal Cancer Alliance; Postgraduate Medical Journal, 2023.
• En un ensayo de fase 2 de 56 pacientes (UNICORN, Nature Medicine, 2 de noviembre de 2026), un ciclo corto antes de la cirugía con botensilimab más balstilimab dio una respuesta patológica mayor en el 36 % de los cánceres de colon de tipo MSS (pMMR), y 0 % con botensilimab solo. Es un ensayo pequeño y temprano de 14 pacientes por grupo. Nature Medicine.
• LY6G6D es una proteína de superficie más común en el cáncer colorrectal MSS, diana de anticuerpos que reclutan células T. Un estudio de fase 1 de uno de esos fármacos (linclatamig) reportó actividad antitumoral limitada: 1 respuesta parcial confirmada y 2 sin confirmar (resumen AACR 2025). Un segundo estudio de fase 1 de CBI-1214, también un anticuerpo reclutador anti-LY6G6D/CD3, está reclutando en cáncer colorrectal MSS (NCT07321106). Son estudios tempranos, no tratamientos probados.
• SHOC2 se ha vinculado a la resistencia a inhibidores de MEK en cánceres con mutación de RAS (Nature Communications, 2019), y un artículo de Nature de 2025 describe cómo dirigirse a la interacción SHOC2-RAS (Nature, 2025).
• Un estudio de 2025 de 981 genomas de cáncer colorrectal de 11 países encontró que las firmas mutacionales vinculadas a la toxina bacteriana colibactina eran 2,5 y 4 veces más comunes en cánceres diagnosticados antes de los 50 años. Los autores sugieren que la exposición en la infancia puede contribuir a la enfermedad de inicio temprano. Es un posible impulsor, no una causa establecida. Nature, 2025.

Fuente: resumen publicado, Nature Medicine, 2026 (enlace doi arriba). Grupos pequeños: los intervalos de confianza del 95 % son amplios (por ejemplo, de 12,8 a 64,9 % para el 36 %). Este gráfico proviene de la literatura, no de nuestro análisis.

Estos son resultados de nuestro propio análisis de datos tumorales públicos. En 1.038 tumores (374 del lado derecho, 664 del izquierdo), el patrón de mutaciones difiere marcadamente. KRAS está mutado en el 59 % de los tumores derechos y el 33 % de los izquierdos. TP53 al revés: 58 % a la derecha, 81 % a la izquierda. BRAF (18 % frente a 7 %), RNF43 (16 % frente a 3 %) y PIK3CA (30 % frente a 16 %) también son más comunes a la derecha. Todos pasaron la corrección por pruebas múltiples (q bajo 0,001).

Fuente: nuestra tabla de análisis de frecuencias de mutación derecha frente a izquierda, prueba exacta de Fisher con corrección de Benjamini-Hochberg. Datos observacionales: muestran una diferencia, no una causa. Parte de la diferencia del lado derecho puede reflejar tumores MSI-high, que se sitúan mayoritariamente a la derecha.

Entre 506 tumores MSS, los mutados en KRAS portan una mutación de PIK3CA en el 36 % de los casos frente al 15 % en los KRAS-normales (odds ratio 3,2, q bajo 0,001). Las mutaciones de NRAS y BRAF son raras cuando KRAS está mutado, como se espera porque hacen el mismo trabajo. La idea que se sigue es una hipótesis: un tumor KRAS puede necesitar un bloqueo combinado de ambas rutas.

Fuente: nuestra tabla de análisis de comutaciones en tumores MSS (196 KRAS-mutados, 310 KRAS-normales). Datos de secuenciación tumoral. No probado en células ni en pacientes.

En los cribados de líneas celulares de DepMap, las células con mutación de KRAS dependen más de SHOC2 (correlación 0,68) y RAF1 (0,67) que otras células, y algo más de YAP1 (0,40). Las tres pasaron la corrección por pruebas múltiples. Esto coincide con la literatura sobre SHOC2 y resistencia a los inhibidores de MEK y está entre nuestras hipótesis más fuertes. Es un resultado de líneas celulares. Algunos efectos no son específicos del intestino: para SHOC2, las líneas intestinales no difirieron del resto (p=0,59).

Tumores fríos frente a calientes

Los tumores MSI-high portan muchas más señales inmunes (por ejemplo PD-L1, LAG3, PRF1, CXCL9) que los MSS: 78 MSI-high frente a 504 tumores MSS, todos con q bajo 1e-10. La brecha inmune es real y grande.

Vía WNT

Las señales de WNT y de propiedades de células madre son más altas en los tumores MSS. Las células con puntuación WNT alta dependen de su propia vía (beta-catenina, correlación -0,52), una comprobación de coherencia de que la puntuación funciona. Ningún socio sintético-letal nuevo pasó la corrección.

Dianas de superficie

LY6G6D, CEACAM5, CDH17 y GPA33 se expresan en tumores MSS y son candidatos para fármacos basados en anticuerpos. LY6G6D ya está en pruebas de fase 1.

• Nuestro hallazgo: 9 tumores portaban una mutación conductora de POLE (alrededor del 1,6 % del grupo MSS), y 8 de los 9 se sitúan dentro del grupo etiquetado como MSS. Los 9 estaban extremadamente mutados (mediana de 166 mutaciones por Mb). Es un subgrupo calculado de datos públicos, no una proporción medida de pacientes que responderían.
• Literatura: en un estudio retrospectivo de 27 pacientes con cáncer colorrectal metastásico y una mutación de POLE o POLD1 con deficiencia en la corrección del ADN, la tasa de respuesta a la inmunoterapia fue del 89 % frente al 54 % en cánceres MSI-high. Es una cohorte pequeña y retrospectiva, no un ensayo prospectivo. Annals of Oncology, 2024.
• Literatura: un registro nacional japonés de 127 pacientes con alta carga mutacional (10 o más mutaciones por Mb) que recibieron pembrolizumab encontró resultados mucho peores en los cánceres MSS que en los MSI-high: mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento 2,0 frente a 10,6 meses, supervivencia mediana 4,5 frente a 33,6 meses. Los autores concluyen que el umbral de 10 mutaciones por Mb no predice de forma fiable el beneficio en los cánceres MSS. ESMO Open, 2025.
• Contexto regulatorio: en junio de 2020, la FDA estadounidense dio a pembrolizumab una aprobación acelerada, no una aprobación completa, para tumores sólidos no resecables o metastásicos con 10 o más mutaciones por Mb que progresaron tras tratamiento previo y sin alternativa satisfactoria, usando una prueba aprobada por la FDA. La base fue una tasa de respuesta del 29 % en todos los tipos de tumor. Es una decisión de EE. UU. y no una vía automática a la inmunoterapia para el cáncer colorrectal MSS. FDA.

• Cáncer colorrectal de inicio temprano frente a tardío: tras la corrección por pruebas múltiples, ningún gen separó los dos grupos. Existen pequeñas diferencias brutas (TP53 77 % frente a 69 %, BRAF 6,5 % frente a 11,6 %).
• Supervivencia: ninguna mutación individual predijo la supervivencia en los datos de TCGA tras la corrección. En estadio IV (86 pacientes), los tumores mutados en APC se veían ligeramente mejores (14,9 frente a 13,1 meses), pero no tras la corrección.
• El 10 % de los tumores MSS con mayor actividad inmunitaria no se explica por una carga mutacional alta ni por POLE (p=1,0). La causa de esa mayor actividad sigue siendo una pregunta abierta.
• La búsqueda de un nuevo punto débil sintético-letal en tumores con WNT alto no encontró nada que pasara la corrección. No se pudo acceder a un conjunto de datos de supervivencia con metástasis, así que esa pregunta queda abierta.

• Datos públicos observacionales y líneas celulares. Sin pacientes y sin prueba de laboratorio.
• Las hipótesis están ordenadas por fuerza de evidencia. Ninguna es una recomendación de tratamiento.
• Las tablas de derecho frente a izquierdo y de KRAS son descriptivas. No muestran causa.