Cancer colorectal : ce que les données publiques peuvent et ne peuvent pas nous dire

Ceci n'est ni un traitement ni un avis médical. En une nuit, nous avons mené 10 séries d'analyses, soit 16 analyses achevées, à partir de données publiques de génomique du cancer : plus de 3 700 tumeurs et plus de 1 100 lignées cellulaires cancéreuses (TCGA et d'autres cohortes, ainsi que les criblages DepMap). Le but était de repérer les pistes possibles pour une idée de traitement, tout en indiquant clairement celles qui restaient sans issue.

Résultat : neuf hypothèses classées selon la solidité des données, plusieurs résultats négatifs présentés sans détour et une correction. Aucune hypothèse n'a été testée en laboratoire. Aucune ne constitue un remède.

• La plupart des cancers colorectaux sont stables aux microsatellites (MSS), environ 80 à 85 %, et ceux-ci répondent mal à l'immunothérapie actuelle. Colorectal Cancer Alliance ; Postgraduate Medical Journal, 2023.
• Dans un essai de phase 2 de 56 patients (UNICORN, Nature Medicine, 2 novembre 2026), un court traitement avant la chirurgie avec botensilimab plus balstilimab a donné une réponse pathologique majeure chez 36 % des cancers du côlon de type MSS (pMMR), et 0 % avec le botensilimab seul. Il s'agit d'un petit essai précoce de 14 patients par groupe. Nature Medicine.
• LY6G6D est une protéine de surface plus fréquente dans le cancer colorectal MSS, ciblée par des anticorps engageurs de cellules T. Une étude de phase 1 d'un tel médicament (linclatamig) a rapporté une activité antitumorale limitée : 1 réponse partielle confirmée et 2 non confirmées (résumé AACR 2025). Une deuxième étude de phase 1 du CBI-1214, également un engageur anti-LY6G6D/CD3, recrute dans le cancer colorectal MSS (NCT07321106). Ce sont des études précoces, pas des traitements éprouvés.
• SHOC2 a été lié à la résistance aux inhibiteurs de MEK dans les cancers mutés RAS (Nature Communications, 2019), et un article de Nature de 2025 décrit le ciblage de l'interaction SHOC2-RAS (Nature, 2025).
• Une étude de 2025 portant sur 981 génomes de cancers colorectaux de 11 pays a trouvé que les signatures mutationnelles liées à la toxine bactérienne colibactine étaient 2,5 et 4 fois plus fréquentes dans les cancers diagnostiqués avant 50 ans. Les auteurs suggèrent qu'une exposition dans l'enfance pourrait contribuer à la maladie à début précoce. C'est un facteur possible, pas une cause établie. Nature, 2025.

Source : résumé publié, Nature Medicine, 2026 (lien doi ci-dessus). Petits groupes : les intervalles de confiance à 95 % sont larges (par exemple 12,8 à 64,9 % pour 36 %). Ce graphique vient de la littérature, pas de notre analyse.

Voici les résultats de notre propre analyse des données tumorales publiques. Sur 1 038 tumeurs (374 du côté droit, 664 du côté gauche), le profil mutationnel diffère fortement. KRAS est muté dans 59 % des tumeurs droites et 33 % des gauches. TP53 à l'inverse : 58 % à droite, 81 % à gauche. BRAF (18 % contre 7 %), RNF43 (16 % contre 3 %) et PIK3CA (30 % contre 16 %) sont aussi plus fréquents à droite. Tous ont passé la correction pour tests multiples (q sous 0,001).

Source : notre table d'analyse des fréquences de mutations droite contre gauche, test exact de Fisher avec correction de Benjamini-Hochberg. Données observationnelles : elles montrent une différence, pas une cause. Une partie de la différence droite peut refléter les tumeurs MSI-high, qui siègent surtout à droite.

Parmi 506 tumeurs MSS, celles mutées KRAS portent une mutation PIK3CA dans 36 % des cas contre 15 % pour les KRAS-normales (odds ratio 3,2, q sous 0,001). Les mutations NRAS et BRAF sont rares quand KRAS est muté, comme attendu puisqu'elles font le même travail. L'idée qui suit est une hypothèse : une tumeur KRAS pourrait avoir besoin d'un blocage combiné des deux voies.

Source : notre table d'analyse des co-mutations dans les tumeurs MSS (196 KRAS-mutées, 310 KRAS-normales). Données de séquençage tumoral. Non testé dans des cellules ni chez des patients.

Dans les cribles de lignées cellulaires DepMap, les cellules portant une mutation KRAS dépendent davantage de SHOC2 (corrélation 0,68) et RAF1 (0,67) que les autres cellules, et un peu plus de YAP1 (0,40). Les trois sont restés significatifs après la correction pour tests multiples. Cela correspond à la littérature sur SHOC2 et la résistance aux inhibiteurs de MEK et compte parmi nos hypothèses les plus fortes. C'est un résultat de lignées cellulaires. Certains effets ne sont pas spécifiques à l'intestin : pour SHOC2, les lignées intestinales ne différaient pas du reste (p=0,59).

Tumeurs froides contre tumeurs chaudes

Les tumeurs MSI-high portent beaucoup plus de signaux immunitaires (par exemple PD-L1, LAG3, PRF1, CXCL9) que les MSS : 78 tumeurs MSI-high contre 504 MSS, toutes avec q sous 1e-10. L'écart immunitaire est réel et grand.

Voie WNT

Les signaux WNT et de caractéristiques de cellules souches sont plus élevés dans les tumeurs MSS. Les cellules à score WNT élevé dépendent de leur propre voie (bêta-caténine, corrélation -0,52), un contrôle de cohérence montrant que le score fonctionne. Aucun nouveau partenaire synthétique-létal n'a passé la correction.

Cibles de surface

LY6G6D, CEACAM5, CDH17 et GPA33 sont exprimés sur les tumeurs MSS et sont des candidats pour des médicaments à base d'anticorps. LY6G6D est déjà en essai de phase 1.

• Notre résultat : 9 tumeurs portaient une mutation motrice de POLE (environ 1,6 % du groupe MSS), et 8 des 9 se situent dans le groupe étiqueté MSS. Les 9 étaient extrêmement mutées (médiane de 166 mutations par Mb). Il s'agit d'un sous-groupe calculé à partir de données publiques, pas d'une part mesurée de patients qui répondraient.
• Littérature : dans une étude rétrospective de 27 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et d'une mutation POLE ou POLD1 déficiente en relecture, le taux de réponse à l'immunothérapie était de 89 % contre 54 % dans les cancers MSI-high. C'est une petite cohorte rétrospective, pas un essai prospectif. Annals of Oncology, 2024.
• Littérature : un registre national japonais de 127 patients à forte charge mutationnelle (10 mutations ou plus par Mb) ayant reçu du pembrolizumab a trouvé des résultats bien pires dans les cancers MSS que dans les MSI-high : médiane du temps jusqu'à l'échec du traitement 2,0 contre 10,6 mois, survie médiane 4,5 contre 33,6 mois. Les auteurs concluent que le seuil de 10 mutations par Mb ne prédit pas de façon fiable le bénéfice dans les cancers MSS. ESMO Open, 2025.
• Contexte réglementaire : en juin 2020, la FDA américaine a accordé au pembrolizumab une approbation accélérée, pas une approbation complète, pour les tumeurs solides non résécables ou métastatiques avec 10 mutations ou plus par Mb, ayant progressé après un traitement antérieur et sans alternative satisfaisante, avec un test approuvé par la FDA. La base était un taux de réponse de 29 % tous types de tumeurs confondus. C'est une décision américaine, pas une voie automatique vers l'immunothérapie pour le cancer colorectal MSS. FDA.

• Cancer colorectal à début précoce contre tardif : après correction pour tests multiples, aucun gène n'a séparé les deux groupes. De petites différences brutes existent (TP53 77 % contre 69 %, BRAF 6,5 % contre 11,6 %).
• Survie : après correction, aucune mutation unique n'a prédit la survie dans les données TCGA. Au stade IV (86 patients), les tumeurs mutées APC semblaient légèrement meilleures (14,9 contre 13,1 mois), mais pas après correction.
• Les 10 % de tumeurs MSS les plus actives sur le plan immunitaire ne s'expliquent ni par une forte charge mutationnelle ni par POLE (p=1,0). L'origine de cette activité immunitaire reste une question ouverte.
• La recherche d'un nouveau point faible synthétique-létal dans les tumeurs à WNT élevé n'a rien trouvé qui passe la correction. Un jeu de données sur la survie avec métastases n'a pas pu être obtenu, cette question reste donc ouverte.

• Données publiques observationnelles et lignées cellulaires. Aucun patient et aucun test de laboratoire.
• Les hypothèses sont classées par force de preuve. Aucune n'est une recommandation de traitement.
• Les tableaux droit-contre-gauche et KRAS sont descriptifs. Ils ne montrent pas de cause.