Migraine : deux essais à partir de données génétiques publiques

Ceci n'est ni un avis médical ni un traitement. Nous avons essayé deux fois de trouver quelque chose de nouveau sur la migraine avec des données publiques. La première tentative a échoué à son propre contrôle qualité. La seconde a trouvé un détail solide sur un gène connu.

Aucune des tentatives n'est une percée. La page montre les deux parce que l'échec dit aux lecteurs ce que ces méthodes ne peuvent pas faire.

Nous avons combiné 2 990 gènes liés à la migraine (Open Targets) avec 18 854 médicaments (DGIdb) et vérifié la nouveauté dans le registre ClinicalTrials.gov. Les règles ont été écrites et verrouillées avant tout téléchargement de données, avec un contrôle intégré : le classement devait ramener au moins 2 des 3 classes connues de médicaments antimigraineux dans son top 30.

Il en a ramené une. Le topiramate s'est classé premier. Les médicaments CGRP et les triptans, le cœur moderne du traitement de la migraine, se sont classés loin derrière. Selon la règle, nous ne rapportons aucun candidat médicament.

Source : notre rapport de la tentative 1. Le contrôle exigeait au moins 2 des 3 classes de médicaments dans le top 30 et en a trouvé 1 sur 3.

• Les scores d'association sont gonflés par le text mining, si bien que les médicaments GABA-A à large spectre (benzodiazépines, barbituriques, anesthésiques) ont rempli le haut du tableau.
• Le score de synthèse récompense les médicaments non spécifiques : un médicament avec 40 cibles faibles a accumulé plus de points qu'un triptan avec 3 précises.
• Le signal purement génétique est ténu : avec 509 gènes étayés par des données génétiques, aucun des 1 595 médicaments n'a satisfait au seuil après correction pour tests multiples (FDR inférieur à 0,05).

La leçon générale vaut au-delà de la migraine : un criblage naïf gène-médicament sur des scores d'association publics ne peut pas reproduire même la pharmacologie connue, donc on ne peut pas lui faire confiance pour trouver une pharmacologie nouvelle.

Au lieu des médicaments, les gènes ont été évalués selon les données génétiques, la possibilité de les cibler et l'existence d'un médicament. La carte a retrouvé des éléments connus de la biologie de la migraine : KCNK5 (TRESK), CACNA1A, ATP1A2, NOTCH3, TRPM8 et CALCA. Parmi 509 gènes étayés par des données génétiques, seuls 32 sont associés à un médicament approuvé et 11 ont déjà été étudiés dans la migraine. La carte recensait 21 cibles dont les médicaments approuvés n'apparaissaient pas dans une recherche du registre des essais sur la migraine. Cette recherche était automatisée et ne constitue pas une revue complète de la littérature. La liste représente donc des hypothèses, pas des lacunes confirmées.

Un exemple de cette liste est le tanezumab (un anticorps anti-NGF). Nous n'avons pas vérifié de manière exhaustive dans la littérature primaire si l'anti-NGF a été étudié pour la migraine, c'est donc une piste pour les chercheurs et non une revendication de nouveauté. Le médicament a été développé pour la douleur de l'arthrose, et les panels consultatifs de la FDA ont voté contre son plan de réduction des risques en 2021, citant une arthrose rapidement progressive. Ses développeurs ont arrêté ce programme (Healio, Rheumatology Republic). Le contrôle de nouveauté a aussi repéré l'un de nos propres résultats candidats : la metformine avait déjà un essai de prévention de la migraine terminé (NCT02593097, Mayo Clinic), elle n'est donc pas nouvelle. Le registre indique l'essai comme terminé. Son résultat n'a pas été vérifié.

Nous avons testé si les signaux de risque de migraine et les signaux d'activité des gènes dans les tissus corporels viennent du même variant. C'est la colocalisation, et nous avons utilisé notre propre implémentation. Nous avons effectué 5 834 tests (20 régions dans 8 tissus), avec les données de migraine de FinnGen (26 894 cas) et les données tissulaires GTEx. Le plan a été verrouillé avant l'analyse, avec trois contrôles de validation.

PHACTR1

Le résultat le plus fort. Dans trois artères, le variant protecteur contre la migraine abaisse l'activité de PHACTR1 dans notre analyse. Il a tenu dans trois jeux de données FinnGen indépendants, toujours dans la même direction.

TSFM

Une piste plus faible dans l'aorte, répétée dans un jeu de données mais pas dans les sous-types.

H2BC6-AS1

La piste la plus faible, répétée seulement pour la migraine avec aura.

Ce qui était déjà connu (vérifié dans le texte intégral de cet article de 2017) : la région PHACTR1 est liée à la migraine et à la coronaropathie. L'allèle G du variant rs9349379 augmente le risque de maladie coronarienne et diminue le risque de migraine, les deux maladies vont donc en sens opposés. Cet article soutient que l'effet pourrait agir via le gène voisin EDN1, donc PHACTR1 n'est peut-être pas le gène causal. Notre contribution est la colocalisation mesurée dans les artères et sa direction pour l'expression de PHACTR1. EDN1 n'a pas été testé ici.

Négatifs : CACNA1A, un gène connu d'une forme rare de migraine, n'a montré aucune colocalisation dans 5 tissus. Les gènes de la voie CGRP ne figuraient pas parmi les régions testées, le contrôle positif de cette méthode n'a donc pas pu être exécuté. 12 des 17 résultats candidats initiaux ont échoué au test de calibration et ont été abandonnés. L'un des trois contrôles de validation a échoué tel qu'écrit et a été remplacé par une calibration documentée. Aucun candidat médicament n'a été trouvé.

La tentative 2 est un rapport écrit préliminaire : ses tableaux de résultats complets ne sont pas publiés ici et elle n'a pas été répliquée indépendamment, donc aucun graphique n'est montré pour elle.

• Seulement FinnGen (les données complètes à 102 000 cas ne sont pas publiques) et 8 tissus, sans ganglion trijumeau.
• Hypothèses computationnelles. Un vrai résultat nécessite une expérience ou une étude clinique.