片頭痛：公開遺伝学データによる2つの試み

これは医療アドバイスではなく、治療でもない。公開データで片頭痛について何か新しいことを見つける試みを2回行った。最初の試みは自身の品質チェックに落ちた。2つ目は既知の遺伝子について1つの確かな詳細を見つけた。

どちらの試みもブレイクスルーではない。失敗がこれらの手法にできないことを読者に教えるため、両方を掲載している。

片頭痛に関連する2,990の遺伝子(Open Targets)と18,854の薬剤(DGIdb)を組み合わせ、ClinicalTrials.govレジストリで新規性を確認した。ルールはデータをダウンロードする前に書き留められロックされ、組み込みのチェックがあった:ランキングはトップ30に既知の片頭痛薬3クラスのうち少なくとも2つを返さなければならない。

1つしか返らなかった。トピラマートが1位。片頭痛治療の現代的な中核であるCGRP薬とトリプタンははるか下位だった。ルールに従い、薬剤候補は報告しない。

出典:試み1のレポート。チェックはトップ30に3クラスのうち少なくとも2つを必要としたが、3つ中1つしか見つからなかった。

• 関連スコアはテキストマイニングで膨張しており、広域のGABA-A薬(ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系、麻酔薬)が表の上位を埋めた。
• 合計スコアは非特異的な薬剤を優遇する:40の弱い標的を持つ薬剤が、3つの精密な標的を持つトリプタンより多くの点を集めた。
• 純粋な遺伝学的シグナルは弱いものでした。遺伝学的根拠のある509遺伝子を用いた解析では、1,595薬剤のうち多重検定補正後の基準（FDR 0.05未満）を満たしたものはありませんでした。

一般的な教訓は片頭痛を超えて成り立つ:公開の関連スコアによる素朴な遺伝子-薬剤スクリーニングは、既知の薬理学すら再現できないため、新しい薬理学を見つけるために信頼できない。

薬剤の代わりに、遺伝子を遺伝的エビデンス、標的化可能性、薬剤の存在でスコア化した。マップは実際の片頭痛の生物学的知見を捉えた:KCNK5(TRESK)、CACNA1A、ATP1A2、NOTCH3、TRPM8、CALCA。遺伝的エビデンスのある509遺伝子のうち、承認薬があるのは32のみで、11はすでに片頭痛で試されている。承認薬が片頭痛試験のレジストリ検索に現れなかった21の標的を挙げた。その検索は自動化されており、完全な文献レビューではないため、このリストは仮説の集合であり、確認されたギャップではない。

そのリストの一例はタネズマブ(抗NGF抗体)。抗NGFが片頭痛で研究されたかどうかは一次文献に対して網羅的には確認していないため、これは研究者への示唆であり、新規性の主張ではない。この薬は変形性関節症の疼痛向けに開発され、FDA諮問委員会は2021年に急速に進行する変形性関節症を理由にリスク軽減計画に反対票を投じた。開発者らはそのプログラムを中止した(Healio、Rheumatology Republic)。新規性チェックは我々自身のヒットも1つ捉えた:メトホルミンにはすでに完了した片頭痛予防試験(NCT02593097、メイヨークリニック)があり、新規ではない。レジストリはこの試験を完了と記載。その結果は確認していない。

片頭痛リスクシグナルと組織における遺伝子活性シグナルが同じ変異に由来するかを検定した。これはコロカリゼーションであり、独自の実装を使った。5,834の検定(8組織の20領域)を実行し、片頭痛データはFinnGen(26,894症例)、組織データはGTExを用いた。計画は分析前にロックされ、3つの検証チェックがあった。

PHACTR1

最も強い発見。3つの動脈で、片頭痛保護的な変異が我々の解析でPHACTR1活性を低下させた。3つの独立したFinnGenデータセットで、常に同じ方向で成り立った。

TSFM

大動脈での弱い兆候。1つのデータセットでは繰り返されたが、サブタイプでは繰り返されなかった。

H2BC6-AS1

最も弱い兆候で、前兆のある片頭痛でのみ繰り返された。

すでに分かっていたこと(この2017年の論文の全文で確認):PHACTR1領域は片頭痛と冠動脈疾患の両方に関連している。変異rs9349379のアレルGは冠動脈疾患リスクを高め、片頭痛リスクを下げるため、2つの疾患は逆方向に進む。その論文は、効果が近隣のEDN1遺伝子を介して作用する可能性を主張しており、PHACTR1が原因遺伝子とは限らない。我々の貢献は、動脈で測定されたコロカリゼーションとPHACTR1発現への方向性である。EDN1はここでは検定していない。

陰性結果:稀な片頭痛型の既知遺伝子CACNA1Aは、5組織でコロカリゼーションを示さなかった。CGRP経路の遺伝子は検定領域に含まれなかったため、この手法の陽性対照を実行できなかった。17の未検証の候補のうち12がキャリブレーションテストに落ちて除外された。3つの検証チェックのうち1つは記述どおりに失敗し、文書化されたキャリブレーションに置き換えられた。薬剤候補は見つからなかった。

試み2は予備的な書面レポートである:完全な結果表はここに公開されておらず、独立した再現もされていないため、グラフは表示しない。

• FinnGenのみ(10万2千症例の完全データは非公開)、8組織で三叉神経節なし。
• 計算上の仮説。真の結果には実験か臨床が必要である。