Kolorektálna rakovina: čo nám verejné dáta vedia a nevedia povedať

Toto nie je liečba ani lekárska rada. Počas jednej noci sme spustili 10 kôl analýz (16 dokončených analýz) na verejnej genomickej rakoviny: viac než 3 700 nádorov a viac než 1 100 bunakových línií rakoviny (TCGA a ďalšie kohorty, plus skríningy bunakových línií DepMap). Cieľom bolo zistiť, kde by liečebná myšlienka mohla mať dvere, a jasne povedať, ktoré dvere zostali zatvorené.

Výsledok: deväť hypotéz zoradených podľa sily dôkazov, niekoľko úprimných negatív a jedna oprava. Žiadna nie je otestovaná v laboratóriu. Žiadna nie je liek.

• Väčšina kolorektálnych rakovín je mikrosatellitne stabilná (MSS), zhruba 80 až 85 %, a tieto reagujú na súčasnú imunoterapiu zle. Colorectal Cancer Alliance; Postgraduate Medical Journal, 2023.
• V skúšaní fázy 2 so 56 pacientmi (UNICORN, Nature Medicine, 2. novembra 2026) dala krátka kúra pred operáciou s botensilimabom plus balstilimabom významnú patologickú odpoveď u 36 % rakovín hrubého čreva typu MSS (pMMR) a 0 % so samotným botensilimabom. Toto je malá skorá štúdia so 14 pacientmi v skupine. Nature Medicine.
• LY6G6D je povrchový proteín, ktorý je v MSS kolorektálnej rakovine častejší a na ktorý sa zameriavajú protilátky zapájajúce T-bunky. Štúdia fázy 1 jedného takéhoto lieku (linclatamig) hlásila obmedzenú protinádorovú aktivitu: 1 potvrdená a 2 nepotvrdené parciálne odpovede (abstrakt AACR 2025). Druhá štúdia fázy 1 lieku CBI-1214, tiež zapájača anti-LY6G6D/CD3, náboruje pacientov s MSS kolorektálnou rakovinou (NCT07321106). Toto sú skoré štúdie, nie osvedčené liečby.
• SHOC2 bol spojený s rezistenciou na inhibítory MEK pri rakovinách s mutáciou RAS (Nature Communications, 2019) a článok v Nature z roku 2025 opisuje cielenie interakcie SHOC2-RAS (Nature, 2025).
• Štúdia z roku 2025 s 981 genómami kolorektálnej rakoviny z 11 krajín zistila, že mutačné signatúry spojené s bakteriálnym toxínom kolibaktínom boli 2,5- a 4-násobne častejšie pri rakovinách diagnostikovaných pred 50. rokom. Autori naznačujú, že expozícia v detstve môže prispievať k ránemu nástupu ochorenia. Je to možný spúšťač, nie vyjasnená príčina. Nature, 2025.

Zdroj: publikovaný abstrakt, Nature Medicine, 2026 (odkaz doi vyššie). Malé skupiny: 95 % intervaly spoľahlivosti sú široké (napríklad 12,8 až 64,9 % pre 36 %). Tento graf pochádza z literatúry, nie z našej analýzy.

Toto sú výsledky našej vlastnej analýzy verejných nádorových dát. V 1 038 nádoroch (374 na pravej, 664 na ľavej strane) sa mutačný vzorec výrazne líši. KRAS je mutovaný v 59 % pravostranných a 33 % ľavostranných nádorov. TP53 naopak: 58 % vpravo, 81 % vľavo. BRAF (18 % oproti 7 %), RNF43 (16 % oproti 3 %) a PIK3CA (30 % oproti 16 %) sú tiež častejšie vpravo. Všetky prešli korekciou na mnohé testy (q pod 0,001).

Zdroj: naša analytická tabuľka frekvencií mutácií vpravo versus vľavo, Fisherov presný test s Benjamini-Hochbergovou korekciou. Pozorovacie dáta: ukazujú rozdiel, nie príčinu. Časť pravostranného rozdielu môže odrážať MSI-high nádory, ktoré sedia prevažne vpravo.

Medzi 506 MSS nádormi nesú tie s mutáciou KRAS mutáciu PIK3CA v 36 % prípadov oproti 15 % pri KRAS-normálnych (pomer šancí 3,2, q pod 0,001). Mutácie NRAS a BRAF sú pri mutovanom KRAS zriedkavé, ako sa dá očakávať, pretože robia tú istú prácu. Myšlienka, ktorá z toho vyplýva, je hypotéza: nádor s KRAS môže potrebovať kombinovanú blokádu oboch dráh.

Zdroj: naša analytická tabuľka súmutácií v MSS nádoroch (196 KRAS-mutovaných, 310 KRAS-normálnych). Dáta zo sekvenovania nádorov. Netestované v bunkách ani u pacientov.

V skríningoch bunakových línií DepMap sú bunky s mutáciou KRAS závislejšie od SHOC2 (korelácia 0,68) a RAF1 (0,67) než ostatné bunky, a trochu viac od YAP1 (0,40). Všetky tri prešli korekciou na mnohé testy. Zodpovedá to literatúre o SHOC2 a rezistencii na MEK a patrí medzi naše najsilnejšie hypotézy. Je to výsledok z bunakových línií. Niektoré účinky nie sú špecifické pre črevo: pre SHOC2 sa črevné línie nelíšili od zbytku (p=0,59).

Studené versus horúce nádory

MSI-high nádory nesú oveľa viac imunitných signálov (napríklad PD-L1, LAG3, PRF1, CXCL9) než MSS: 78 MSI-high oproti 504 MSS nádorov, všetky s q pod 1e-10. Imunitná priepasť je skutočná a veľká.

Dráha WNT

Signály WNT a stemnosti sú v MSS nádoroch vyššie. Bunky s vysokým skóre WNT závisia od vlastnej dráhy (beta-katenín, korelácia -0,52), kontrola správnosti, že skóre funguje. Žiadny nový synteticky letálny partner neprešiel korekciou.

Povrchové ciele

LY6G6D, CEACAM5, CDH17 a GPA33 sú exprimované na MSS nádoroch a sú kandidátmi na protilátkové lieky. LY6G6D už je v testovaní fázy 1.

• Náš nález: 9 nádorov nieslo ovládaciu (driver) mutáciu POLE (asi 1,6 % skupiny MSS) a 8 z 9 sedí vnútri skupiny označenej ako MSS. Všetkých 9 bolo extrémne mutovaných (medián 166 mutácií na Mb). Toto je vypočítaná podskupina verejných dát, nie nameraný podiel pacientov, ktorí by odpovedali.
• Literatúra: v retrospektívnej štúdii 27 pacientov s metastatickou kolorektálnou rakovinou a mutáciou POLE alebo POLD1 s poruchou korektúry bola miera odpovede na imunoterapiu 89 % oproti 54 % pri MSI-high rakovinách. Je to malá retrospektívna kohorta, nie prospektívne skúšanie. Annals of Oncology, 2024.
• Literatúra: japonský národný register 127 pacientov s vysokým mutačným zaťažením (10 a viac mutácií na Mb), ktorí dostali pembrolizumab, našiel pri MSS rakovinách oveľa horšie výsledky než pri MSI-high: medián času do zlyhania liečby 2,0 oproti 10,6 mesiaca, medián prežitia 4,5 oproti 33,6 mesiaca. Autori usudzujú, že hranica 10 mutácií na Mb nespoľahlivo predpovedá prínos pri MSS rakovinách. ESMO Open, 2025.
• Regulačný kontext: v júni 2020 udelila americká FDA pembrolizumabu zrýchlené schválenie, nie plné schválenie, pre neresektabilné alebo metastatické solídne nádory s 10 a viac mutáciami na Mb, ktoré progredovali po predchádzajúcej liečbe a nemajú uspokojivú alternatívu, s použitím testu schváleného FDA. Základom bola miera odpovede 29 % naprieč typmi nádorov. Je to rozhodnutie USA a nie automatická cesta k imunoterapii pre MSS kolorektálnu rakovinu. FDA.

• Rákery s ránym nástupom oproti neskoršiemu: po korekcii na mnohé testy žiadny gén neoddelil tieto dve skupiny. Malé surové rozdiely existujú (TP53 77 % oproti 69 %, BRAF 6,5 % oproti 11,6 %).
• Prežitie: po korekcii žiadna jednotlivá mutácia v dátach TCGA nepredpovedala prežitie. Vo štádiu IV (86 pacientov) vyzerali nádory s mutáciou APC o niečo lepšie (14,9 oproti 13,1 mesiaca), ale nie po korekcii.
• Najhorúcejšia desatina MSS nádorov (podľa imunitnej aktivity) nie je vysvetlená vysokým mutačným zaťažením ani POLE (p=1,0). Čo ich zahrieva, je otvorená otázka.
• Hľadanie novej synteticky letálnej slabiny v nádoroch s vysokým WNT nenašlo nič, čo by prešlo korekciou. Dátovú sadu o prežití s metastázami sa nepodarilo získať, takže táto otázka zostáva otvorená.

• Pozorovacie verejné dáta a bunkové línie. Žiadni pacienti a žiadny laboratórny test.
• Hypotézy sú zoradené podľa sily dôkazov. Žiadna nie je odporúčanie liečby.
• Tabuľky pravého oproti ľavému a KRAS sú opisné. Neukazujú príčinu.