Migréna: dva pokusy s verejnou genetikou

Toto nie je lekárska rada ani liečba. Dvakrát sme sa pokúsili nájsť niečo nové o migréne s verejnými dátami. Prvý pokus neprešiel vlastnou kontrolou kvality. Druhý našiel jeden solidný detail o známom géne.

Ani jeden pokus nie je prielom. Stránka ukazuje oba, pretože neúspech hovorí čitateľom, čo tieto metódy nedokážu.

Skombinovali sme 2 990 génov spojených s migrénou (Open Targets) s 18 854 liekmi (DGIdb) a novosť sme kontrolovali v registri ClinicalTrials.gov. Pravidlá boli zapísané a uzamknuté pred stiahnutím akýchkoľvek dát, so zabudovanou kontrolou: rebríček musel vo svojej top 30 vrátiť aspoň 2 z 3 známych tried liekov proti migréne.

Vrátil jednu. Topiramát sa umiestnil prvý. Lieky CGRP a triptany, moderné jadro liečby migrény, sa umiestnili ďaleko dole. Podľa pravidla nehlásime žiadne kandidátske lieky.

Zdroj: naša správa z pokusu 1. Kontrola vyžadovala aspoň 2 z 3 tried liekov v top 30 a našla 1 z 3.

• Skóre asociácií je nafúknuté textovým dolovaním, takže široké lieky na GABA-A (benzodiazepíny, barbituráty, anestetiká) zaplnili vrchol tabuľky.
• Súhrnné skóre odmeňuje nešpecifické lieky: liek so 40 slabými cieľmi nazbieral viac bodov než triptan s 3 presnými.
• Čisto genetický signál je slabý: z 509 génov s genetickými dôkazmi neprešlo 0 z 1 595 liekov korekciou na mnohé testy (FDR pod 0,05).

Všeobecné ponaučenie platí aj za hranicami migrény: naivný skríning génov na lieky na verejných skóre asociácií nedokáže reprodukovať ani známu farmakológiu, takže mu nemožno veriť pri hľadaní novej farmakológie.

Namiesto liekov boli gény skórované podľa genetických dôkazov, či sa dajú cieliť, a či existuje liek. Mapa zachytila skutočnú biológiu migrény: KCNK5 (TRESK), CACNA1A, ATP1A2, NOTCH3, TRPM8 a CALCA. Z 509 génov s genetickými dôkazmi má schválený liek len 32 a 11 už bolo v migréne skúšaných. Uviedla 21 cieľov, ktorých schválené lieky sa v registry vyhľadávaní migrénových štúdií neobjavili. To vyhľadávanie bolo automatizované a nie je to úplná rešerš literatúry, takže zoznam je súbor hypotéz, nie potvrdené medzery.

Jeden príklad z tohto zoznamu je tanezumab (protilátka anti-NGF). Či bol anti-NGF pri migréne skúmaný, sme nepreverili vyčerpávajúco voči primárnej literatúre, takže toto je odkaz pre výskumníkov a nie nárok na novosť. Liek bol vyvinutý na bolesť pri osteoartróze a poradné panely FDA hlasovali v roku 2021 proti jeho plánu zmiernenia rizík s poukazom na rýchlo progredujúcu osteoartrózu. Jeho vývojári ten program zastavili (Healio, Rheumatology Republic). Kontrola novosti prichytila aj jeden z našich vlastných zásahov: metformín už mal ukončenú štúdiu prevencie migrény (NCT02593097, Mayo Clinic), takže nie je nový. Register uvádza štúdiu ako ukončenú. Jej výsledok sme nekontrolovali.

Testovali sme, či signály rizika migrény a signály aktivity génov v telesných tkanivách pochádzajú z rovnakého variantu. Toto je kolokalizácia a použili sme vlastnú implementáciu. Spustili sme 5 834 testov (20 regiónov v 8 tkanivách) s dátami migrény z FinnGen (26 894 prípadov) a tkanivovými dátami GTEx. Plán bol uzamknutý pred analýzou s tromi validačnými kontrolami.

PHACTR1

Najsilnejší nález. V troch tepnách variant chrániaci pred migrénou v našej analýze znižuje aktivitu PHACTR1. Držal sa v troch nezávislých dátových sadách FinnGen, vždy rovnakým smerom.

TSFM

Slabšia stopa v aorte, zopakovaná v jednej dátovej sade, ale nie v podtypoch.

H2BC6-AS1

Najslabšia stopa, zopakovaná len pri migréne s aurou.

Čo bolo už známe (overené v plnom texte tohto článku z roku 2017): región PHACTR1 je spojený s migrénou aj s chorobou koronárnych artérií. Alela G variantu rs9349379 zvyšuje riziko koronárnej choroby a znižuje riziko migrény, takže obe choroby idú opačnými smermi. Ten článok tvrdí, že účinok môže pôsobiť cez susedný gén EDN1, takže PHACTR1 nemusí byť príčinný gén. Náš prínos je nameraná kolokalizácia v tepnách a jej smer pre expresiu PHACTR1. EDN1 sme tu netestovali.

Negatíva: CACNA1A, známy gén vzácnej formy migrény, neukázal kolokalizáciu v 5 tkanivách. Gény dráhy CGRP neboli medzi testovanými regiónmi, takže pozitívnu kontrolu pre túto metódu nebolo možné spustiť. 12 zo 17 surových zásahov neprešlo kalibračným testom a bolo vynechaných. Jedna z troch validačných kontrol zlyhala tak, ako bola napísaná, a bola nahradená zdokumentovanou kalibráciou. Žiadny kandidátsky liek sa nenašiel.

Pokus 2 je predbežná písomná správa: jeho úplné tabuľky výsledkov tu nie sú zverejnené a nebol nezávisle replikovaný, preto k nemu neukazujeme graf.

• Len FinnGen (úplné dáta so 102 tisíc prípadmi nie sú verejné) a 8 tkanív, bez trigeminálneho ganglia.
• Výpočtové hypotézy. Skutočný výsledok potrebuje experiment alebo kliniku.